真实世界研究:多黏菌素B主要不良反应为肾损伤和皮肤色素沉着

时间:2021-05-25 15:51来源:医师报 作者:裘佳

本文作者:南京医科大学第一附属医院  孙文逵 张鑫



目的:研究应用多黏菌素B在治疗肺部感染时在真实世界的安全性,观察不良反应发生率,分析相关危险因素。

 

方法:收集江苏省17家三甲医院2019年4月至2020年12月期间173例接受多黏菌素B抗感染治疗患者的临床资料进行回顾性分析。

 

结果:173例患者中肝损伤41例(23.70%),肾损伤36例(20.81%),皮肤色素沉着12例(6.94%),血小板减少9例(5.2%),11例雾化吸入患者发生气道痉挛2例(18%)。分析发现,肾损伤与患者年龄、总剂量、肾脏基础疾病及联合肾损伤药物相关;血小板减少与联合应用利奈唑胺相关;皮肤色素沉着与用药时间和剂量无相关性。

 

结论:注射用多黏菌素B主要不良反应为肾损伤、皮肤色素沉着;临床应关注雾化吸入多黏菌素B时的局部不良反应。

 

关键词:多黏菌素B、真实世界、不良反应、肾损伤、皮肤色素沉着、气道痉挛。


多黏菌素B是一种多肽类抗生素,是针对多重耐药革兰阴性菌的窄谱抗菌药物。既往观点认为多黏菌素可致肾脏、神经系统严重不良反应,临床应用受到限制。近年随着耐药形势的变化,多黏菌素B已成为治疗广泛耐药革兰阴性菌感染的重要药物。本研究探究注射用多黏菌素B在真实世界不良反应的发生情况,收集整理了173例应用多黏菌素B治疗肺部感染患者的临床资料,希望为临床用药及联合用药的应用提供参考,详细报道如下。

 

研究收集江苏省17家三甲医院2019年4月至2020年12月期间应用多年黏菌素B治疗的173例患者。纳入标准:(1)处方注射用多黏菌素B静脉滴注或雾化吸入的患者;(2)急性生理与慢性健康评分(APACHE II)<25分;(3)年龄>18岁;(4)应用多黏菌素B治疗时间至少72h。

 

173例患者中,男性128例,女性45例,年龄在34岁至98岁,平均年龄:68.96±13.49岁,平均用药时间11.08±4.83天,患者有肝脏基础疾病的28例,有肾脏基础疾病的24例。用药方案:50万单位每12小时1次静脉滴注给药(138例,79.7%),75万U每12小时1次(36例,20.3%),11例联合应用雾化入,剂量25万单位每12小时1次。

 

不良反应统计发现,173例患者有共发生不良反应100例次,肝损伤41例(23.70%),肾损伤36例(20.81%),皮肤色素沉着12例(6.94%),血小板减少9例(5.20%)。11例雾化治疗患者,气道痉挛2例次(18%)。不良反应的发生和患者年龄、用药天数、平均用药剂量、基础疾病相关(表1)。危险因素分析发现多黏菌素B使用中过程中,发生的肾损伤与患者年龄、总剂量、肾脏基础疾病及联合肾损伤药物相关;肝损伤用药时间、总剂量、肾肝基础疾病及联合肝损伤药物相关;血小板减少与联合应用利奈唑胺相关;皮肤色素沉着与用药时间和剂量无相关性(表2)。


表1  多黏菌素B不良反应相关因素分析

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表2  多黏菌素B不良反应危险因素分析

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讨论


1、肾损伤


多黏菌素B肾毒性临床多表现为血尿、少尿、蛋白尿,严重者可表现为急性肾小管坏死,出现肌酐、尿素氮升高。大多数患者为轻中度肾损,通常在用药后4天后出现,停药大多可以逆转,但相关症状仍可持续 1-2 周,少数严重患者可出现急性肾衰竭[1]。多黏菌素菌B目前报道的肾损害发生率稍低,在20-40%之间,2014年一项巴西的回顾性分析肾损害发生率为20.8% (20/96)[2],而2015年美国的一项多中心回顾性研究报道其发生率为45.8%( 88/192)[3] 。对多黏菌素的肾毒性发生的相关危险因素,目前已报道患者基础因素包括年龄( >60岁)、肥胖( BMI >31.5 kg/m2)、低蛋白血症(<32 g/L)、急性生理与慢性健康 (APACHE II )评分≥20、存在肾脏基础疾病、合用肾毒性药物可增加患者发生急性肾损害风险[4]。同时也发现给药的剂量和给药频率均和急性肾损害风险增加有关。多黏菌素B的剂量与肾毒性的发生有很大的相关性。临床研究发现,≥150 mg·d-1是多黏菌素B诱发AKI的危险因素[5]。本研究中发生肾损伤的患者一共36例,发生率20.81%,低于既往报道。临床表现和既往报道类似,停药1周后22例患者(61.11%)肾功能恢复正常。危险因素分析显示年龄、用药剂量、基础肾脏疾病与发生肾损伤有关,提示对于高龄患者、存在肾脏疾病患者的在使用多黏菌素B时要密切监测肾功能,避免联合应用肾毒性药物。

 

2、肝损伤


既往文献报道中多黏菌素B的不良反应中未见有肝损伤报道,本研究中肝损伤多表现为天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、胆红素的升高,主要发生在基础有肝脏疾病以及联合使用伏立康唑的患者。肝损伤与多黏菌素B是否存在直接相关仍需进一步评价。

 

3、皮肤色素沉着


多黏菌素B导致的皮肤色素沉着主要表现患者头颈部皮肤发黑,不伴疼痛或瘙痒。该色素沉着最早可发生于静脉应用多黏菌素B后3天,患者肤色随着药物暴露时间延长进一步加深[5]。既往文献报道皮肤色素沉着的的发生率在8%-15%,本研究发生率6.94%,低于既往的文献报道。目前其机制尚未阐明,主要与炎症过程和黑色素细胞活化有关。本研究未发现皮肤色素沉着发生与年龄、性别、用药剂量、用药时间存在相关性。

 

4、气道痉挛


多黏菌素B的雾化吸入已成为其治疗肺部感染的重要方法,局部用药可以提高肺组织浓度,减少全身用药不良反应的发生。局部不良反应多表现为咳嗽、咽痛、支气管痉挛等气道高敏反应,轻症患者可以继续用药,如发生重度支气管痉挛可以应用糖皮质激素,必要时停用多黏菌素B[6]。本研究雾化吸入病例较少,不良反应发生率18%,未来雾化吸入局部用药人需要进一步研究。

 

5、其他


既往的文献未见多黏菌素B致血小板减少的报道,本研究观察到血小板减少9例(5.20%),多与联合应用利奈唑胺相关。本研究中并发现可评价的神经系统不良反应,原因可能与制剂纯度提高、剂量优化、密切检测及给药方式改变有关。

 

综上所述,临床应用多黏菌素B需密切监测肾毒性、肝毒性和血小板计数变化,雾化吸入相关不良反应的发生。使用多黏菌素B时,应综合考虑患者基础状况、有无的高危因素,谨慎选择药物途径、剂量以及联合用药,密切监测相关病情变化,降低不良反应风险。



责任编辑:裘佳
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